Eine brisante Meldung, die heute auf der Website Ickonic erschien, besagt, dass Matt Hancock den Rat einer 11-köpfigen Expertengruppe in Bezug auf die NICE-Richtlinie NG163 – von manchen auch als „Covide Death Pathway” bezeichnet – ignoriert habe.

Der damalige Gesundheitsminister Hancock entwickelte NG163 (das Covid-Protokoll, das an den abgeschafften Liverpool Care Pathway erinnert, der zur Behandlung von älteren Menschen und Personen mit Atemwegsproblemen in Krankenhäusern und Pflegeheimen verwendet wurde) Anfang 2020. Ihm wurden umgehend die Empfehlungen von neun Ärzten und zwei Professoren vorgelegt, die alle mit der Sterbebegleitung vertraut waren.

Nach eingehender Prüfung äußerten sie „Bedenken, dass die unkritische Anwendung von NG163 unbeabsichtigte Risiken für Menschen mit vermuteter oder tatsächlicher COVID-19-Infektion mit sich bringen könnte” und empfahlen, die Richtlinie nicht umzusetzen.

Die neue Richtlinie ersetzte NG31, in der detailliert beschrieben wurde, wie mit Menschen umzugehen ist, die an Krebs sterben. Die Ärzte wiesen darauf hin, dass die Evidenzbasis der alten Richtlinie so unzureichend war, dass keine spezifischen Dosierungen empfohlen wurden. Sie schienen verwirrt darüber, dass die in NG163 empfohlenen Dosierungen so spezifisch waren.

In einem am 20. April 2020 veröffentlichten Brief weisen die renommierten Experten unter der Leitung von Professor Emeritus Sam H. Ahmedzai darauf hin, dass „NG163 zwar besagt, dass sich die Symptome ändern können und sich der Zustand der Patienten innerhalb weniger Stunden oder sogar noch schneller rapide verschlechtern kann, es jedoch keinen Gegenpol gibt, der darauf hinweist, dass die meisten Patienten ohne die oben genannten Vorbedingungen letztendlich genesen werden”.

Sie stellen außerdem fest, dass zwar ausführliche Angaben zur Dosierung wirksamer Medikamente für Covid-Patienten enthalten sind, jedoch keine Empfehlungen zur Überwachung der Patienten oder zum Absetzen der Medikamente. Könnte dies daran liegen, dass nie die Absicht bestand, die Medikamente abzusetzen?

Ein weiteres wichtiges Anliegen des Gremiums war die Tatsache, dass NG163 besagt: „Sedierung und Opioidverwendung sollten nicht aus Angst vor einer Atemdepression vermieden werden.“

Dies ist wahrscheinlich die beunruhigendste Zeile, die jemals in eine NICE-Richtlinie aufgenommen wurde, da sie Pflegekräften nahelegt, die Verabreichung der verschriebenen Medikamente nicht aus Angst vor einer dramatischen Verlangsamung der Atmung des Patienten zu unterlassen.

Ihnen wird gesagt, dass sie alle Bedenken ignorieren und die Medikamente trotzdem verabreichen sollen. Ärzte, die die Medikamente verschreiben – und viele der Krankenschwestern, die sie verabreichen – WISSEN, dass die gleichzeitige Verwendung von Midazolam und Morphin die Atmung verlangsamt (bis zum Tod, wenn es kontinuierlich über eine Spritzenpumpe verabreicht wird), aber diese sehr klare Anweisung sagt ihnen, dass sie sich darüber keine Sorgen machen sollen.

Wie viele Mediziner haben diesen tödlichen Cocktail aus „Lebensende-Medikamenten” Patienten verabreicht, von denen nicht alle Atemwegsbeschwerden hatten – oder in einigen Fällen lediglich ein positives Ergebnis eines nicht diagnostischen, nicht zweckmäßigen PCR-Tests aufwiesen –, obwohl sie wussten, dass dies zu ihrem Tod führen würde?

Einige Ärzte und Krankenschwestern haben seitdem zugegeben, dass sie sich über die potenziell tödliche Wirkung dieser Kombination aus Benzodiazepinen und Opioiden Gedanken gemacht haben und wussten, dass die von ihnen verabreichten Dosen viel zu hoch waren (ein weiterer Punkt, der in dem Brief angesprochen wurde), aber nur sehr wenige haben sich zu Wort gemeldet, und die überwiegende Mehrheit hat einfach weiter Befehle befolgt. Leider ist, wie wir aus den Nürnberger Prozessen wissen, die Ausrede „nur Befehle befolgt zu haben” vor Gericht nicht haltbar. (Und unabhängig davon, ob sie sich der Gefahren ihres Handelns bewusst waren oder nicht, werden viele dieser gehorsamen „Engel des Todes” vor Gericht landen.)

Weiter unten im Brief weisen die Professoren und Ärzte zu Recht darauf hin, dass, wenn eine Covid-19-Infektion durchweg tödlich wäre, der besorgniserregende Satz (in dem Ärzte und Krankenschwestern angewiesen werden, alle Bedenken zu ignorieren) akzeptabel wäre. Aber schon damals war bekannt, dass das „Virus” für die meisten Menschen nicht tödlich war. Zu diesem Zeitpunkt betrachteten viele Experten es als nicht gefährlicher als die Grippe, und obwohl einige ältere Menschen mit schweren Begleiterkrankungen nach der Diagnose durchaus sterben könnten, schienen nur sehr wenige Menschen daran zu sterben. Dies wird in dem Brief wie folgt erklärt: „Für Menschen, von denen nicht bekannt ist, dass sie sich am Ende ihres Lebens befinden, besteht das potenzielle Risiko einer unbeabsichtigten schweren Schädigung, wenn diese Medikamente falsch und ohne die Beratung durch einen Spezialisten für Palliativmedizin angewendet werden.”

Der vom BMJ (British Medical Journal) veröffentlichte und von allen 11 Ärzten unterzeichnete Brief lautet wie folgt:

„Sehr geehrte Redaktion,

Wir haben die Zusammenfassung der Richtlinie NG163 des NICE mit großem Interesse gelesen: COVID-19-Schnellrichtlinie: Behandlung von Symptomen (einschließlich am Lebensende) in der Gemeinschaft. [1] Dem NICE gebührt Anerkennung dafür, dass es in so kurzer Zeit eine Reihe von Richtlinien für die COVID-19-Krise erstellt hat. Der Brief von Dr. (Oberstleutnant) Rajesh Chauhan et al. [2], in dem sie ihre Bedenken hinsichtlich der Empfehlungen zu Codein darlegen, und die Antwort von Dr. Paul Chrisp, [3] Direktor des Centre for Guidelines bei NICE, veranschaulichen die Probleme, die mit der Erstellung nationaler Richtlinien für ein globales Problem im Vereinigten Königreich verbunden sind.

Wir haben volles Verständnis dafür, dass Abweichungen vom normalen NICE-Leitlinienverfahren notwendig waren, um schnell COVID-19-Leitlinien zu erstellen. Wir sind jedoch besorgt, dass die unkritische Anwendung von NG163 unbeabsichtigte Risiken für Menschen mit vermuteter oder tatsächlicher COVID-19-Infektion mit sich bringen könnte.

Unter „Allgemeine Empfehlungen zur Behandlung von COVID-19-Symptomen” empfiehlt NG163:

„3.2 Bei der Behandlung der wichtigsten Symptome von COVID-19 in den letzten Stunden und Tagen des Lebens sind die relevanten Teile der NICE-Leitlinie [NG31] zur Versorgung sterbender Erwachsener in den letzten Lebenstagen zu befolgen. Dazu gehören pharmakologische Interventionen und vorausschauende Verschreibungen.” Die frühere NICE-Leitlinie NG31 (2015) zur Symptombehandlung am Lebensende basierte auf Studien, die an Menschen durchgeführt wurden, die sich überwiegend im fortgeschrittenen Stadium einer Krebserkrankung befanden. [4] Allerdings war die Evidenzbasis in NG31 so dürftig, dass keine detaillierten Empfehlungen zu Medikamenten und Dosierungen veröffentlicht wurden. Uns sind keine neueren hochwertigen Forschungsergebnisse bekannt, die NICE hätte heranziehen können, um solche spezifischen Empfehlungen zu Medikamenten und Dosierungen für COVID-19-Patienten zu erstellen.

NG31 richtete sich an die Versorgung von Menschen, die voraussichtlich in den kommenden Stunden oder Tagen sterben würden – in der Regel aufgrund fortgeschrittener Erkrankungen, bei denen eine Genesung als höchst unwahrscheinlich galt. Viele Menschen im Vereinigten Königreich, bei denen der Verdacht auf COVID-19 besteht, leiden nicht an Krebs im fortgeschrittenen Stadium oder sterben an einer anderen bestehenden unheilbaren Erkrankung. Die weltweit gesammelten Erkenntnisse zeigen, dass die Sterblichkeitsrate bei Patienten, die eine mechanische Beatmung benötigen, über 80 Jahre alt sind und unter schweren Grunderkrankungen wie Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung und Lungenkrebs leiden, bei über 50 % liegt. Es ist daher besorgniserregend, dass in NG163 zwar darauf hingewiesen wird, dass sich die Symptome ändern können und sich der Zustand der Patienten innerhalb weniger Stunden oder sogar noch schneller rapide verschlechtern kann, jedoch nicht erwähnt wird, dass die meisten Patienten ohne die oben genannten Vorerkrankungen letztendlich genesen werden. Im Gegensatz dazu betont die NICE-Leitlinie NG31, wie wichtig es ist, zu erkennen, ob jemand im Sterben liegt, aber auch die Möglichkeit einer Genesung offen zu halten, indem „mindestens alle 24 Stunden auf weitere Veränderungen überwacht“ wird. (5)

Im Vergleich zu fortgeschrittenem Krebs ist COVID-19 eine Erkrankung, bei der nur sehr wenige Ärzte über ausreichende Kenntnisse verfügen, um eine Prognose zu erstellen. Mit der zweifellos guten Absicht, den Patienten Linderung zu verschaffen, werden ihnen möglicherweise von unerfahrenen Ärzten starke Medikamente verschrieben, mit detaillierten Anweisungen zur Dosiserhöhung, jedoch ohne Hinweise zur täglichen oder häufigeren Überwachung und zum Absetzen der Medikamente, wenn sich der Zustand des Patienten stabilisiert und eine Genesung möglich wird.

Wir haben weitere spezifische Bedenken. NG163 empfiehlt Codein und Morphin zur Behandlung von Husten und Atemnot. (Codein ist natürlich ein Prodrug, das durch einen Prozess, der von häufigen pharmakogenetischen Variationen abhängt, in Morphin umgewandelt wird, was bei einigen Patienten zu einer geringen oder gar keiner Wirkung, bei anderen zu einer schweren Opioidtoxizität führen kann.[6]) Obwohl Morphin an mehreren Stellen empfohlen wird, wird nur einmal erwähnt, dass auf Oxycodon umgestellt werden sollte, „wenn die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) weniger als 30 ml pro Minute beträgt”. Wir bezweifeln, dass die meisten Ärzte in der Gemeinde Zugang zu täglichen Nierenfunktionsergebnissen haben, um zu wissen, wann diese Umstellung vorgenommen werden sollte.

Angesichts der Neigung von COVID-19, in 4 bis 31 % der Fälle zu einem akuten Nierenversagen zu führen,[7] schlagen wir vor, Oxycodon als alternatives Medikament der ersten Wahl für die Behandlung von COVID-19-Symptomen (einschließlich Schmerzen) in Betracht zu ziehen, insbesondere für Personen mit einem Risiko für Nierenfunktionsstörungen oder für ältere Menschen. Obwohl die Evidenz für Oxycodon im Vergleich zur Literatur über Morphin bei Atemnot gering ist, wächst sie stetig. [8]

Darüber hinaus ist die Wirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Morphin, die zu unerwünschten neurotoxischen Wirkungen einschließlich akutem Delirium führt, gut dokumentiert.[9] Daher könnte die Konzentration auf Morphin in NG163 zu einem vermehrten Einsatz von Lorazepam, Midazolam, Haloperidol oder Levomepromazin zur Sedierung führen. Eine solche Situation könnte möglicherweise vermieden werden, wenn stattdessen Oxycodon verwendet würde.

In Bezug auf Medikamente zur Sedierung werden die Neuroleptika Haloperidol und Levomepromazin empfohlen, wenn Midazolam allein nicht wirkt. Es gibt keine Hinweise auf mögliche pharmakokinetische oder pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen den Antibiotika, die bei bakterieller Lungenentzündung in der Gemeinschaft eingesetzt werden könnten (z. B. Clarithromycin/Erythromycin, Ciprofloxacin/Levofloxacin) [10,11], und Opioiden oder Neuroleptika. Für Personen, die keine Antibiotika einnehmen, hat dies keine Auswirkungen; bei Personen, die Antibiotika einnehmen, könnte es jedoch zu einer Opioidtoxizität einschließlich eines verlängerten QTC-Intervalls führen. [12,13,14]

Die Kombination von Opioiden, Benzodiazepinen und/oder Neuroleptika wird in spezialisierten Palliativstationen zur Symptomkontrolle und zur „palliativen Sedierung“ eingesetzt, um Unruhezustände am Lebensende zu reduzieren. Es erfordert große Kompetenz und Erfahrung, palliative Sedierung so einzusetzen, dass extreme körperliche und existenzielle Leiden gelindert werden, ohne jedoch den Tod vorzeitig herbeizuführen. NG163 besagt: „Sedierung und Opioide sollten nicht aus Angst vor einer Atemdepression zurückgehalten werden.” Wenn eine COVID-19-Infektion durchweg tödlich wäre, wäre dies eine akzeptable Aussage. Bei Menschen, von denen zuvor nicht bekannt war, dass sie sich am Lebensende befinden, besteht jedoch das potenzielle Risiko unbeabsichtigter schwerwiegender Schäden, wenn diese Medikamente falsch und ohne fachärztliche Beratung in der Palliativmedizin eingesetzt werden.

Ein weiteres Problem besteht darin, dass die empfohlenen Dosen für Morphin und Midazolam manchmal höher sind als die aktuellen Richtlinien für den nicht-spezialisierten Gebrauch vorgeben; darüber hinaus gibt es Unstimmigkeiten zwischen den empfohlenen Höchstdosen für die orale und die subkutane Verabreichung.

Zusammenfassend begrüßen wir die rasche Erstellung praktischer Leitlinien durch NICE, die Ärzten in der Grundversorgung helfen sollen, Medikamente zur Linderung der Beschwerden von Menschen mit schwerer COVID-19-Infektion zu verschreiben. Als derzeitige oder pensionierte Fachärzte für Palliativmedizin schlagen wir jedoch respektvoll vor, einige Empfehlungen in NG163 zu überarbeiten, um zu verhindern, dass das Leiden der Patienten unbeabsichtigt verstärkt wird.“

Professor Emeritus Sam H Ahmedzai, The University of Sheffield

Dr Andrew Dickman, Liverpool University Hospitals NHS Foundation Trust

Dr Amara Callistus Nwosu, Lancaster University

Dr Barry J A Laird, The University of Edinburgh and St Columba’s Hospice, Edinburgh

Dr Catriona R Mayland, The University of Sheffield

Dr Ashique Ahamed, Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust

Dr Sophie Harrison, Manchester University Hospitals NHS Foundation Trust

Dr Donna Wakefield, Consultant in Palliative Medicine, Newcastle-Upon-Tyne

Professor Mari Lloyd-Williams, University of Liverpool and LCCG / Liverpool Health Partners

Dr Jason Boland, Hull York Medical School, University of Hull

Dr Sam Fingas, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust

Referenzen:

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in collaboration with NHS England and NHS Improvement. Managing COVID-19 symptoms (including at the end of life) in the community: summary of NICE guidelines. BMJ 2020;369:m1461
2. Chauhan R, Titus VTK, Singh AK, Chauhan S. Rapid Response: Perhaps a small change in NICE guidelines could help reduce mortality COVID-19 mortality. https://doi.org/10.1136/bmj.m1461
3. Chrisp P. Rapid Response: Re: Managing COVID-19 symptoms (including at the end of life) in the community: summary of NICE guidelines. https://doi.org/10.1136/bmj.m1461
4. BMJ Best Practice Coronavirus Disease 2019. (2020) https://bestpractice.bmj.com/topics/en-gb/3000168/prognosis (Accessed 13th May 2020)
5. NICE NG31 (2015). Care of dying adults in the last days of life.
6. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Codeine intoxication associated with ultrarapid CYP2D6 metabolism. N Engl J Med. 2004;351:2827–2831.
7. NICE NG175 (2020). COVID-19 rapid guideline: acute kidney injury in hospital.
8. Yamamoto Y, Watanabe H, Sakurai A, et al. Effect of continuous intravenous oxycodone infusion in opioid-naïve cancer patients with dyspnea. Jpn J Clin Oncol. 2018;48(8):748‐752. doi:10.1093/jjco/hyy079
9. Lee KA, Ganta N, Horton JR, Chai E. Evidence for Neurotoxicity Due to Morphine or Hydromorphone Use in Renal Impairment: A Systematic Review. J Palliat Med. 2016 Nov;19(11):1179-1187
10. NICE NG165 (2020). Managing suspected or confirmed pneumonia in adults in the community.
11. NICE NG138 (2019). Pneumonia (community-acquired): antimicrobial prescribing.
12. Baxter K, Preston CL (eds), Stockley’s Drug Interactions. [online] London: Pharmaceutical Press (Accessed 10th May 2020)
13. Liukas A, Hagelberg NM, Kuusniemi K, Neuvonen PJ, Olkkola KT. Inhibition of cytochrome P450 3A by clarithromycin uniformly affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oxycodone in young and elderly volunteers. J Clin Psychopharmacol. 2011;31(3):302–8.
14. Cronnolly B, Pegrum H. Fentanyl-clarithromycin interaction. BMJ Case Rep [published online]. 2012. doi:10.1136/bcr.02.2012.5936. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3417012/. (Accessed 10th May 2020)
15. Beller EM, van Driel ML, McGregor L, Truong S, Mitchell G. Palliative pharmacological sedation for terminally ill adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 1. Art. No.: CD010206. DOI: 10.1002/14651858.CD010206.pub2.”

Direkter Link zum Brief: BMJ

Quelle: Unity News Network

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